Nadrodzina TGF jest duża i obejmuje TGF, białka morfogenetyczne kości (BMP), aktywiny i inne. Ligandy te wiążą się z receptorami kinazy serynowo-treoninowej na powierzchni komórki.Szlak kanoniczny koncentruje się na białkach Smad, ale wynik zależy w dużej mierze od liganda, receptora i typu komórek, na które patrzysz.
W klasycznej gałęzi TGF ligand wiąże TRII, który rekrutuje i fosforyluje TRI. To aktywuje Smad2 i Smad3. Następnie współpracują ze Smad4 i przemieszczają się do jądra, aby regulować transkrypcję. BMP natomiast używają Smad1/5/9, a także współpracują z Smad4.Zatem ten sam Smad4 może pośredniczyć w bardzo różnych programach transkrypcyjnych, w zależności od wejściowego sygnału wejściowego.
Istnieją również trasy niekanoniczne. TAK1 może zasilać szlaki MAPK, takie jak JNK i p38, a często zaangażowana jest również sygnalizacja PI3K/Akt/mTOR. Gałęzie te intensywnie przesłuchują z sygnalizacją Smad.Nadal dyskutuje się, w jakim stopniu przyczyniają się one do danej odpowiedzi, a proste diagramy liniowe mogą wprowadzać w błąd.
W normalnej fizjologii sygnalizacja TGF odgrywa dużą rolę. Pomaga kontrolować proliferację, różnicowanie, apoptozę i migrację podczas rozwoju. Reguluje także produkcję macierzy zewnątrzkomórkowej – kolagenu, fibronektyny i MMP. Działa jak hamulec na układ odpornościowy. Myszy pozbawione TGF- 1 umierają z powodu rozległego stanu zapalnego, co pokazuje, jak ważny jest ten hamulec.Jednak „stłumienie odporności” nie zawsze jest korzystne; może również pomóc nowotworom uniknąć ataku immunologicznego.
To prowadzi nas do chorób. We wczesnym stadium raka TGF- często hamuje wzrost guza. Jednak w późniejszych stadiach może promować przejście nabłonkowo-mezenchymalne, inwazję i unikanie odporności. Ta podwójna rola jest dobrze udokumentowana w przypadku raka trzustki i jelita grubego (Batlle i Massagué, 2019).Ta sama ścieżka może działać ochronnie lub szkodliwie, w zależności od etapu i kontekstu tkankowego.
Zwłóknienie to kolejny ważny obszar. Trwała aktywacja TGF napędza różnicowanie miofibroblastów i nadmierne odkładanie macierzy pozakomórkowej. Ma to kluczowe znaczenie w przypadku idiopatycznego zwłóknienia płuc i marskości wątroby.Celowanie w TGF w zwłóknieniu wydaje się logiczne, ale ogólnoustrojowe hamowanie stwarza ryzyko toksyczności autoimmunologicznej.
W chorobach autoimmunologicznych, takich jak toczeń i reumatoidalne zapalenie stawów, sygnalizacja TGF jest często rozregulowana. Zwiększenie jego dawki może złagodzić stan zapalny, ale może również sprzyjać zwłóknieniu lub zaburzać nadzór nad nowotworem.Okno terapeutyczne jest wąskie i proste podejście „więcej” lub „mniej” rzadko się sprawdza.
Opracowywanie leków było wyzwaniem. Inhibitory TRI (takie jak galunisertib) wykazały mieszane wyniki w badaniach klinicznych. Jednym z powodów jest to, że sygnalizacja TGF jest wszechobecna i plejotropowa.Lek, który blokuje go wszędzie, może wyrządzić więcej szkody niż pożytku, dlatego aktywnym obszarem badań jest celowanie w tkanki specyficzne.
Więc dokąd nas to prowadzi? Sygnalizacja TGF-/SMAD nie jest prostym przełącznikiem. Jest to sieć z pętlami sprzężenia zwrotnego, wynikami zależnymi od kontekstu i rozległym przesłuchem.Zrozumienie tego wymaga wyjścia poza podręcznikowe schematy i zwrócenia uwagi na konkretne, zadawane pytanie biologiczne.